El concepto de letalidad sintética se describió por primera vez en 1922, aunque no fue hasta 2005 cuando el descubrimiento de la primera interacción letal sintética pudo ponerse en práctica en una clínica para pacientes con cáncer [1],[2],[3],[4]. Esta aplicación abrió camino a una nueva generación de tratamientos oncológicos genéticamente selectivos que dejan considerablemente ilesas a las células sanas del paciente. [4]
“Un tratamiento basado en la letalidad sintética tiene dos grandes ventajas: en primer lugar, puede aplicarse a la mayoría de las mutaciones del cáncer; en segundo lugar, nos permite identificar a los pacientes que tienen más probabilidad de responder al tratamiento”.
La letalidad sintética es una estrategia innovadora aplicada a las terapias oncológicas en la que dos anomalías genéticas que actúan de forma independiente y no son letales se vuelven letales cuando se combinan en la misma célula. Ocurre cuando una combinación de carencias en la expresión de múltiples genes conduce a la muerte celular.
La letalidad sintética es una nueva estrategia para el desarrollo de terapias oncológicas en la que se tolera la pérdida funcional de genes individuales de forma aislada, pero no en combinación. Se produce cuando una combinación de carencias en la expresión de múltiples genes conduce a la muerte celular.
La letalidad sintética puede aplicarse a la investigación para desarrollar medicamentos dirigidos a mutaciones genéticas específicas que se expresan solo en las células cancerosas y no están presentes en las células sanas [4]. La genética desempeña un papel importante en la progresión de la enfermedad; por tanto, los pacientes que más se beneficiarían de una terapia letal sintética pueden ser preseleccionados en función de su perfil genético, lo que aumenta la probabilidad de respuesta y reduce la toxicidad del paciente [4],[5].
En el cáncer, el concepto de letalidad sintética se aplica a pares de genes [4]. Los genes supresores de tumores son genes que controlan el crecimiento celular. La pérdida de la función de los genes como "supresores tumorales" es un mecanismo central para convertir las células normales en cancerosas, a menudo provocando o permitiendo un gran número de mutaciones en el genoma [4]. La pérdida de genes supresores de tumores no es algo que se pueda tratar con medicamentos, ya que, en el cáncer, los propios genes suelen estar ya mutados o eliminados y, por tanto, los medicamentos contra el cáncer no pueden interactuar directamente con ellos [4].
Como los genes supresores de tumores no pueden ser atacados directamente, podemos aprovechar la letalidad sintética atacando al gen asociado. Nos dirigimos al gen asociado con un fármaco letal sintético para inhibir su función [4]; y esto conduce a la muerte de las células cancerosas, mientras que las células normales, que conservan la función del gen supresor de tumores relacionado, se libran de este efecto [4]. La identificación de genes asociados susceptibles de ser medicados a través de letalidad sintética es, actualmente, la única forma de tratar la pérdida funcional de los genes supresores de tumores en el cáncer [4].
La primera interacción letal sintética encontrada en el cáncer fue entre la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y los genes supresores de tumores BRCA 1 y 2. Los productos génicos de PARP y BRCA1/BRCA2 trabajan normalmente para reparar el daño del ADN [4]. Durante el desarrollo de ciertos tipos de cáncer, genes como BRCA1/BRCA2 están mutados y no son funcionales, lo que limita que la reparación del ADN en las células cancerosas solo se pueda hacer aplicando la enzima PARP. Si empleamos un inhibidor de PARP, podemos hacer que la reparación de la enzima PARP no sea funcional y que las células cancerosas sean sensibles a la muerte celular; este es un ejemplo práctico de letalidad sintética, que salva en gran medida las células sanas del paciente [4].
“Explotar el concepto de letalidad sintética en la reparación del daño del ADN tiene un gran interés. Ahora parece que una parte importante de los cánceres presenta defectos de reparación del ADN.”
Para descubrir nuevos pares de genes letales sintéticos necesitamos aplicar nuevas tecnologías que cambien nuestro enfoque y mejoren nuestra capacidad de entender la investigación. Si tenemos en cuenta el número exponencial de posibles pares de genes letales sintéticos en el genoma humano, se requiere de un enfoque que recopile grandes cantidades de datos [4].
Durante muchos años, los datos se obtuvieron mediante el cribado genético de mutaciones de pérdida de función en la levadura o mediante el uso de herramientas genéticas en células humanas o mamíferas; sin embargo, estas tecnologías estaban limitadas por la dependencia de los genes conservados (aquellos que no han cambiado a lo largo de la evolución y están presentes en todas las especies) o por las imprecisiones cuando se ampliaban los ensayos clínicos. [4],[6],[7],[8] En la actualidad, la literatura y las herramientas basadas en las repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR, por sus siglas en inglés) ofrecen un camino a seguir, en el que se pueden alcanzar "éxitos" (es decir, posibles dianas farmacológicas) y ya se conoce la población de pacientes que se espera que se pueda beneficiar de la inhibición de cada diana [4].
“En el horizonte de los próximos cinco a diez años esperamos que la investigación nos lleve a identificar nuevos asociados letales sintéticos más allá de la inhibición de la enzima PARP y la mutación en el BRCA para ayudar a ampliar la población de pacientes que puedan beneficiarse de esta innovación".
Las herramientas basadas en CRISPR han revolucionado el descubrimiento de varias combinaciones sintéticas letales que se encuentran actualmente en ensayos clínicos. Este progreso demuestra el potencial de la tecnología CRISPR para alterar drásticamente el descubrimiento del cáncer y crear una ola de nuevas terapias durante la próxima década. [4], [9]
En GSK, nuestra unidad de investigación en letalidad sintética, líder en el sector, está trabajando para avanzar en la capacidad de nuestro programa preclínico, a la vez que profundiza en la comprensión de los mecanismos subyacentes de la resistencia a los fármacos de letalidad sintética. Nuestra visión más amplia en I+D consiste en identificar nuevas dianas en poblaciones de pacientes resistentes a los fármacos, lo que respalda nuestro objetivo de ofrecer medicamentos potencialmente transformadores en oncología.
Referencias
[1] Bridges, C. The origin of variations in sexual and sex-limited characters. Am. Nat. 1922;56(642):51-63.
[2] Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917-21.
[3] Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152-8.
[4] Huang A, Garraway LA, Ashworth A, et al. Synthetic lethality as an engine for cancer drug target discovery. Nat. Rev. Drug Discov. 2019;11:1-6.
[5] > Behan FM, Iorio F, Picco G, et al. Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature. 2019;568(7753):511-6.
[6] Kaelin WG. Choosing anticancer drug targets in the postgenomic era. J Clin Invest. 1999;104(11):1503-6.
[7] Kaelin WG. The concept of synthetic lethality in the context of anticancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2005;5(9):689-98.
[8] Hartwell LH, Szankasi P, Roberts CJ, et al. Integrating genetic approaches into the discovery of anticancer drugs. Science. 1997;278(5340):1064-8.
[9] Jariyal H, Weinberg F, Achreja A, et al. Synthetic lethality: a step forward for personalized medicine in cancer. Drug Discov. Today. 2020;25(2):305-20.
Puedes acceder aquí al artículo original publicado en Behind the Science.
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