Investigación de antibióticos

En los últimos 25 años, el aumento constante de bacterias resistentes a los antibióticos se ha convertido en una amenaza grave para la salud pública mundial.

Con el aumento de la resistencia a los tratamientos más utilizados y la existencia de pocos antibióticos nuevos en desarrollo, los expertos han advertido de un regreso a una era preantibiótica en la que ya no podrán aplicarse procedimientos médicos y los pacientes pueden morir por infecciones aparentemente poco importantes.

Con el rápido progreso realizado en los últimos 100 años para entender las enfermedades, parece difícil de creer que hallar nuevos antibióticos esté resultando tan difícil. Pero esta clase de medicamentos presenta una serie de retos tan complejos que solo un puñado de compañías siguen activas en esta área.

En GSK, contamos con una larga trayectoria y conocimientos especializados en antibióticos que se remontan a 40 años atrás y tenemos el compromiso de seguir investigando en esta área. Hay tres barreras principales que tenemos que superar para alcanzar el éxito:

La complejidad de la ciencia

La compleja estructura de muchas bacterias se traduce en que el desarrollo de nuevos medicamentos capaces de penetrar en la envoltura bacteriana y por tanto eliminarlas es extremadamente difícil.

Las bacterias cuentan con mecanismos de defensa muy eficaces que les permiten mutar a lo largo del tiempo y hacerse resistentes a muchos de los medicamentos disponibles para su tratamiento. La resistencia ha aumentado por el mal uso de los antibióticos, por ejemplo su uso para tratar infecciones víricas como la tos y el resfriado, que no pueden curar.

Otro obstáculo significativo para el desarrollo de nuevos antibióticos reside en los procesos de los ensayos clínicos utilizados para ensayar nuevos medicamentos.

Para demostrar el valor de nuevos antibióticos es necesario probarlos frente a infecciones bacterianas resistentes a medicamentos de prescripción habitual. Hallar pacientes con estas infecciones específicas puede ser muy difícil y los métodos diagnósticos actuales no permiten identificarlos rápidamente.

En consecuencia, hay casos en los que debe incluirse un gran número de pacientes en un ensayo clínico para garantizar la presencia de pacientes con infecciones resistentes.

Asimismo, hay casos en los que las autoridades reguladoras precisan que las pruebas se realicen durante periodos prolongados, lo que retrasa la provisión de nuevos medicamentos a aquellos que los necesitan.

Las autoridades reguladoras están revisando su postura sobre el proceso de los ensayos clínicos y han comenzado a desarrollar estrategias simplificadas.

Métodos diagnósticos transformadores

Puesto que numerosas infecciones bacterianas se confunden fácilmente con otros tipos de enfermedades, identificar a los pacientes adecuados para un ensayo clínico de un nuevo antibiótico puede resultar especialmente difícil.

Asimismo, la mayoría de las infecciones son enfermedades agudas, y para cuando se ha alcanzado un diagnóstico fiable, los pacientes con frecuencia se han recuperado o han muerto por su enfermedad. Esto significa que existe una necesidad urgente de métodos diagnósticos mejores.

El desarrollo de pruebas nuevas y más rápidas para el diagnóstico de infecciones bacterianas no solo hará que los ensayos clínicos sean más eficaces, sino que los métodos diagnósticos rápidos también serán una herramienta esencial en el marco del mundo real que evitará que los médicos realicen sus diagnósticos basándose, exclusivamente, en los síntomas de los pacientes.

Esto garantizará que solo se prescriban antibióticos a personas con infecciones bacterianas y contribuirá a reducir el mal uso de los antibióticos, lo cual es fundamental para frenar la propagación de la resistencia.

El difícil mundo comercial

Puesto que la ciencia es tan compleja y el proceso de desarrollo tan largo, los antibióticos suponen un coste de investigación enorme y su comercialización requiere una gran inversión.

Según la ABPI (Association of the British Pharmaceutical Industry), puede tardarse más de 12 años en descubrir y desarrollar un nuevo medicamento y, por lo general, tiene un coste superior a 1.512 millones euros llevar a cabo toda la investigación necesaria para la aprobación de un medicamento para su uso.

Y, sin embargo, estos medicamentos no se utilizan, y no deberían utilizarse, con mucha frecuencia. Para contribuir a prevenir la resistencia, los nuevos antibióticos creados en la actualidad se deberían utilizar lo menos posible. Y, cuando se utilizan, los pacientes por lo general solo precisan un ciclo corto de tratamiento para las infecciones bacterianas.

Esto contrasta en gran medida con el tratamiento de muchas enfermedades crónicas, para las que a menudo los pacientes tienen que seguir un tratamiento de por vida.

Esto significa que las compañías farmacéuticas no suelen recuperar los costes de investigación y desarrollo de estos medicamentos, por lo que muchas suspenden la investigación en esta área. Por tanto, se precisa urgentemente un nuevo modelo comercial para los antibióticos que desvincule las ventas y el rendimiento de la inversión.

Combatir la resistencia a los antibióticos es un reto en cuya resolución queremos participar, pero una compañía no lo puede hacer sola. Debido a la complejidad de la investigación de nuevos antibióticos, consideramos que adoptar una estrategia más abierta respecto al intercambio de información es clave.

Una de las formas de hacerlo es participar en colaboraciones públicas que nos permitan trabajar con gobiernos, instituciones científicas y otras compañías, y compartir nuestro conocimiento y nuestra experiencia. En los últimos años, nos hemos comprometido con dos colaboraciones específicamente dirigidas a acelerar la búsqueda de nuevos antibióticos.

La Innovative Medicines Initiative (IMI)

La IMI es la colaboración público-privada más grande de Europa destinada a mejorar el proceso de desarrollo farmacológico. En calidad de tercera parte neutral, la IMI ha creado un entorno colaborativo entre compañías farmacéuticas y biotecnológicas, universidades y otras instituciones científicas para facilitar el descubrimiento de más fármacos innovadores.

El programa de investigación ND4BB (New Drugs for Bad Bugs, Nuevos fármacos para patógenos perniciosos), lanzado en mayo de 2012, es una parte fundamental de la IMI y el «plan de acción frente al aumento de amenazas de resistencia antimicrobiana» de la Comisión Europea.

Tiene como objetivo abordar todas las cuestiones clave asociadas al desarrollo de nuevos antibióticos, con proyectos centrados en:

  • Mejorar la comprensión científica subyacente a la resistencia a los antibióticos
  • Diseñar e implementar ensayos clínicos eficaces
  • Llevar candidatos a nuevos fármacos a la fase de desarrollo clínico

Los primeros proyectos de este programa han sido financiados conjuntamente por la IMI y 5 compañías farmacéuticas y biotecnológicas, incluida GSK. En la actualidad se están llevando a cabo los tres proyectos siguientes:

COMBACTE

Los ensayos clínicos para antibióticos pueden ser más difíciles de llevar a cabo que para otros medicamentos porque las enfermedades para las que están diseñados suelen ser agudas, lo que dificulta la localización de pacientes adecuados para su inclusión.

Por tanto, la obtención de resultados concluyentes para la aprobación regulatoria puede ser difícil, ralentizando el progreso de la proporción de nuevos medicamentos a los pacientes.

El trabajo de COMBACTE se centra en el diseño y la implementación de ensayos clínicos más eficaces mediante el desarrollo de una red de ensayos clínicos (COMBACTE CLIN-Net), una red europea de supervisión de laboratorios (COMBACTE LAB-Net), métodos estadísticos pioneros y diseños de ensayos clínicos innovadores (COMBACTE STAT-NET).

TRANSLOCATION

El proyecto TRANSLOCATION tiene dos objetivos fundamentales. En primer lugar, mejorar nuestro conocimiento global sobre la compleja ciencia que hay detrás de los sistemas bacterianos, incluido cómo conseguir introducir antibióticos en las bacterias y cómo evitar que las bacterias multirresistentes expulsen el fármaco.

Mediante la combinación de la experiencia en una serie de ámbitos y el intercambio de conocimiento y datos descubiertos, TRANSLOCATION luchará por desarrollar guías útiles para el descubrimiento de nuevos fármacos frente a las bacterias con resistencia antimicrobiana.

En segundo lugar, TRANSLOCATION creará una herramienta de intercambio de datos, el centro de información ND4BB, que será un depósito de datos antibacterianos previos y en curso. Esta herramienta se utilizará para abordar cuestiones clave y establecer la mejor práctica en el descubrimiento y el desarrollo de fármacos con resistencia antimicrobiana.

ENABLE

Un reto concreto en el desarrollo de antibióticos es una clase de bacterias conocidas como gramnegativas. Estas bacterias, que son la causa de numerosas infecciones nosocomiales, presentan una capa protectora adicional que interfiere en la penetración de un medicamento al interior de la célula.

Esto dificulta especialmente el hallazgo de nuevos tratamientos para estos tipos de infección y el proceso de desarrollo puede llevar muchos más años que con otros tipos de medicamentos.

ENABLE (Unidad europea frente a bacterias gramnegativas), lanzado por la IMI en febrero de 2014, es un proyecto de seis años que tiene como objetivo acelerar el progreso en el desarrollo de antibióticos frente a infecciones causadas por bacterias gramnegativas.

Este proyecto, que reúne a científicos de 13 países y 32 socios del mundo universitario, pequeñas y medianas empresas (PYME) y compañías farmacéuticas, creará una unidad de descubrimiento farmacológico cuyos socios podrán combinar sus conocimientos, experiencia y datos para acelerar el desarrollo de fármacos con potencial para combatir estas infecciones.

En la actualidad, en este proyecto se están evaluando una serie de propuestas para garantizar que se lleve adelante una cartera sólida de nuevos compuestos.

Se invita a nuevos socios a incorporarse a lo largo de su desarrollo, lo que, a su vez, animará a más científicos a participar en la lucha contra las bacterias resistentes a los antibióticos y permitirá acumular más experiencia y conocimiento con el objetivo de crear soluciones aún más innovadoras.

BARDA

En mayo de 2013 iniciamos una colaboración con BARDA, adscrita al Ministerio de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos,para contribuir al desarrollo de nuevos antibióticos.

Esta colaboración es única, ya que nos proporciona la flexibilidad de poder trabajar tanto en estudios que estaban en marcha en GSK, como en nuevas investigaciones de numerosos recursos de nuestra cartera de productos, en lugar de en el desarrollo de un medicamento específico.

Esto significa que si una molécula falla (como sucede a menudo en el desarrollo de fármacos), podemos cambiar nuestro enfoque a otro recurso diferente sin tener que firmar un nuevo contrato, una estrategia que esperamos que acelere el proceso de desarrollo general.

Ya estamos viendo resultados de que esta estrategia colaborativa está funcionando. Uno de los antibióticos en investigación que estamos desarrollando como parte de esta colaboración está actualmente en fase II de desarrollo.

Creemos que para superar el problema de la resistencia a los antibióticos necesitamos promover más la inversión en esta área de investigación. Así, nuestro presidente de I+D de Medicamentos, Patrick Vallance, habla sobre cómo podría conseguirse:

La emergente respuesta mundial a la resistencia a los antibióticos debería ser una motivación. Esta cuestión ha escalado a la agenda política y ha hecho que se reconozcan a nivel mundial las posibles consecuencias negativas si no actuamos ahora. La idea de volver a una era preantibiótica es realmente alarmante.

Ya se está concediendo una importancia significativa a fomentar la prescripción responsable de antibióticos. Junto con esto, la creciente financiación pública [de la Innovative Medicines Initiative de la UE, BARDA y otros] ha generado colaboraciones de investigación que mejoran el conocimiento sobre las bacterias y los antibióticos y contribuyen al desarrollo de nuevas herramientas para combatir la resistencia.

Estos esfuerzos también suponen un impulso que inspira otras formas novedosas de estimular la innovación e incentivar a la comunidad científica. Pero, a pesar de todo esto, es necesario hacer más para garantizar un suministro a largo plazo y sostenible de nuevos medicamentos para combatir las infecciones bacterianas.

En primer lugar, tenemos que estimular la inversión en investigación dirigida a productos terapéuticos. GSK continúa siendo activa en este ámbito: en los últimos diez años hemos invertido más de 900 millones de euros en investigación para descubrir nuevos antibióticos y hemos trabajado con otros organismos en investigaciones clave.

Pero, en general, el número de compañías farmacéuticas grandes que realizan I+D sobre antibióticos ha disminuido.

¿Por qué? Por la sencilla razón de que desarrollar nuevos antibióticos es muy difícil, tanto desde un punto de vista científico como económico. Las bacterias han evolucionado a lo largo de millones de años para evitar los ataques de las sustancias químicas.

Viven en medios hostiles y dominan el arte de evasión y resistencia. Por tanto, no sorprende que las tasas de fracaso sean superiores en I+D de antibióticos que en la mayoría de las áreas.

A menudo, se precisan dosis muy altas de antibióticos, lo que a su vez da problemas al huésped que recibe el tratamiento (es decir, a nosotros). Descubrir y desarrollar cualquier medicamento o vacuna es difícil, pero el área de los antibióticos es un área especialmente difícil.

Aun cuando una compañía consigue proporcionar un nuevo antibiótico a los pacientes, sigue habiendo una cuestión controvertida pendiente. ¿De qué manera será la compañía recompensada por su innovación y recuperará los cientos de millones invertidos? Los antibióticos representan un problema comercial inusual.

Los nuevos antibióticos no deberían utilizarse de forma generalizada, sino que deberían utilizarse con moderación para evitar la resistencia. Por tanto, en ocasiones es posible que el nuevo antibiótico quede en reserva solo como último recurso.

Así pues, ¿cómo puede animarse a las compañías a invertir si el escenario ideal es que estos medicamentos debieran ser muy baratos y no utilizarse mucho? Se trata de un modelo económico que debe ser reevaluado.

Necesitamos crear un modelo que anime a la inversión en investigación pero que desaliente el uso innecesario de antibióticos. No tiene sentido que se incentive el uso más frecuente de un antibiótico si, para proteger la salud, debemos intentar utilizarlo menos.

Pero, ¿cómo debería ser el nuevo modelo económico? Hay diferentes formas de incentivar la I+D de un antibiótico, la más obvia es simplemente aumentar el precio de estos medicamentos para compensar los bajos volúmenes de ventas y fomentar la prescripción sensible. Parece improbable que esto vaya a funcionar a nivel mundial.

Yo defendería una estrategia diferente. ¿Y si los gobiernos se comprometieran a realizar una serie de pagos garantizados a las compañías que desarrollan el medicamento a lo largo de unos años posteriores a la creación del medicamento?

Estos acuerdos de compra no estarían relacionados con el volumen de antibióticos vendidos, sino que se pagarían para reconocer a las compañías la innovación y la inversión en el área del desarrollo de antibióticos.

Sería como un seguro en el que habría antibióticos nuevos y eficaces disponibles para los pacientes en caso necesario, pero que no necesariamente se utilizarían. Y pondría fin a cualquier incentivo comercial de promover el uso de grandes cantidades de antibióticos.

Existe la necesidad de una discusión a alto nivel, a escala mundial, para ver de qué manera un esquema de este tipo, u otras propuestas similares, funcionarían en la práctica. Sin embargo, recientemente se ha realizado un gran progreso en este sentido.

Con la creación de grupos de expertos, tanto en el Reino Unido como en Estados Unidos, encargados de abordar la cuestión económica de los antibióticos, y el desarrollo de un plan de acción mundial actualmente en curso de la Organización Mundial de la Salud, el problema de la resistencia a los antibióticos se ha elevado al panorama político mundial. Espero que así siga recibiendo la atención que merece.

En GSK, contamos con una gran herencia de productos antiinfecciosos y es un sector en el que quiero que sigamos. Comenzamos nuestra investigación hace más de 40 años y me enorgullece que en la actualidad aún tengamos una unidad de I+D especializada dedicada a descubrir la nueva generación de medicamentos para el tratamiento de infecciones bacterianas.

No se trata solo de desarrollar antibióticos convencionales, sino que también tenemos que explorar nuevas formas de eliminar bacterias y de estimular los mecanismos de defensa propios del organismo.

El mundo ahora tiene una oportunidad para rediseñar la economía de los antibióticos, un paso esencial para garantizar el desarrollo continuo de estos importantes medicamentos. Supone un gran reto, pero es necesario que la industria se implique de manera activa.

Este artículo fue publicado por primera vez en el blog Longitude Prize en diciembre de 2014.